将闾等三人也是胡亥的兄弟，最终也被逼自尽。他们三个人比其他兄弟都沉稳，胡亥找不出什么罪名陷害，就关在了宫内。等其他许多的兄弟被杀后，赵高派人逼他们自尽，将闾他们对来人说：“宫廷中的礼节，我们没有任何过错。朝廷规定的礼制，我们也没有违背，听命应对，我们更没有一点过失，为什么说我们不是国家忠臣，却要我们自裁？ ”来人答道：“我不知道你们为什么被定罪处死，我只是奉命行事。”将闾三人相对而泣，最后引剑自刎。 在胡亥的众兄弟当中，死得名声好一点的是公子高。他眼看着兄弟姐妹们一个接一个被胡亥迫害致死，知道自己也难逃厄运。但逃走又会连累家人，于是下决心用自己的一死来保全家人的安全。他上书给胡亥，说愿意在骊山为父亲殉葬。胡亥很高兴，又赐给他十万钱。 陷害大臣：李斯除了兄弟姐妹，胡亥对其他不听话的文武大臣也不放过。
首先迫害的是蒙恬兄弟俩，开始胡亥想继续用他们兄弟俩，但赵高害怕他们对自己构成威胁，就向胡亥造谣说，秦始皇原来曾想立胡亥做太子，但蒙恬的兄弟蒙毅极力阻止，秦始皇这才打消了立他做太子的念头。胡亥却信以为真，不但没有释放蒙恬，还将蒙毅也囚禁在代郡（河北省蔚县东北）的监狱中。后来，胡亥派使者逼蒙毅自尽，然后又派人到阳周的监狱中逼蒙恬自杀，蒙恬开始不肯，声辩说要见胡亥，请他收回诏命，使者不许，蒙恬见生还无望，只得服毒自尽。对其他的大臣，胡亥在赵高的唆使下，也大开杀戒。右丞相冯去疾和将军冯劫为免遭羞辱而死，选择了自尽。在杀死大臣的同时，赵高将自己的亲信一个个安插进去，他的兄弟赵成做了中车府令，他的女婿做了都城咸阳的县令，都是要职，其他朝中的要职也遍布赵高的党羽。
胡亥只知道自己享乐，对赵高的这些阴谋动作毫无防备，最终死在了赵高之手。湖南益阳兔子山遗址出土秦二世诏书木牍 杀了许多朝中的大臣，赵高还不满足，又寻找机会唆使胡亥对地方官吏也下毒手。
四处巡游在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥自称“朕年少，初即位，黔首未集附”，于是效法自己的父亲秦始皇，也巡游天下。南到会稽（浙江绍兴），北到碣石（河北昌黎北），最后从辽东（辽宁辽阳）返回咸阳。 在巡游途中，赵高阴险地对胡亥说：“陛下这次巡游天下，应该趁机树立自己的威信，把那些不听从的官吏诛杀，这样您才能有至高无上的威信。 ”
胡亥不问青红皂白，就连连下令诛杀异己，结果弄得大臣们惶恐不安。赵高实际上把年少的胡亥当成了扩张自己权势的工具。胡亥坐上帝王宝座之后，一心想享乐一生，有一次他对赵高说：“人这一生就如白驹过隙，做了皇帝，我想尽心享乐，爱卿你看呢？”这正合赵高心意，从此讨好胡亥享乐，自己更大胆地专权。
有了赵高的支持胡亥还不放心，又向李斯询问如何才能长久地享乐下去。他对李斯说：“我听韩非说过，尧治理天下的时候，房子是茅草做的，饭是野菜做的汤，冬天裹鹿皮御寒，夏天就穿麻衣。到了大禹治水时，奔波东西，劳累得以致大腿掉肉，小腿脱毛，最后客死异乡。做帝王如果都是这样，难道是他们的初衷吗？贫寒的生活大概是那些穷酸的书生们提倡的吧，不是帝王这些贤者所希望的。既然有了天下，那就要拿天下的东西来满足自己的欲望，这才叫富有天下嘛！自己没有一点好处，怎么能有心思治理好天下呢？我就是想这样永远享乐天下，爱卿你看有什么良策？”
李斯惟恐胡亥听从赵高的话，自己失宠，于是写了一篇文章向胡亥献出了独断专权、酷法治民的治国方法。即用督察与治罪的方式来巩固中央集权，镇压百姓的反抗与违法。李斯的策略代表了他的法律观念，后来秦朝的灭亡宣告这种法家思想的历史性破产。对于李斯这个原来的盟友，赵高也没有放过，借胡亥之手除掉了这个对手。
赵高设计使胡亥对李斯不满，然后又找机会向胡亥诬陷了李斯三个罪名：一是李斯原来参与了拥立胡亥即位，但后来总抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王。二是李斯的儿子李由做三川郡守，而陈胜作乱经过三川郡时，李由却不积极镇压，因为他和陈胜是邻县的同乡。 听说李斯和陈胜他们也通过讯息。三是李斯作为丞相，权利过大，超过了皇帝，但还不满足，似乎有异心。
《赵正书》中李斯答始皇语（一说为改窜李斯狱中上二世书） 胡亥听了赵高的话，想抓李斯，但又没有真凭实据，就先派人监视李斯。 李斯听到消息，就上书揭发赵高的劣迹。 胡亥却不肯相信，反而将书信给赵高看。 赵高知道和李斯是你死我活的斗争，就进一步地罗织罪名诬陷李斯。胡亥将李斯抓捕，交给赵高负责审理。
赵高自然不肯放过这个难得的机会，对李斯用尽了酷刑，逼李斯认罪。李斯无法忍受酷刑折磨，只得屈打成招。赵高拿着李斯的供词上报胡亥。
最后，李斯在公元前208年，即胡亥即位的第二年，被处以极刑：先是黥面（即在脸上刺字，是秦朝的一种侮辱刑），然后劓（即割鼻子，也是秦的一种酷刑），砍断左右趾（即砍掉左右脚），又腰斩（拦腰斩断），最后是醢（音海，即剁成肉酱），这在当时是最为残忍的一种处死方式，叫做“具五刑”，即用五种刑罚处死。
李斯的一家也同时被杀。赵高后来也为自己的残忍付出了代价：两年后被子婴诛杀。
胡亥他继续大量征发全国的农夫修造阿房宫和骊山墓地，调发五万士卒来京城咸阳守卫，同时让各地向咸阳供给粮草，而且禁止运粮草的人在路上吃咸阳周围三百里以内的粮食，必须自己带粮食。 除了常年的无偿劳役外，农民的赋税负担也日益加重，最终导致了陈胜吴广起义的爆发。
大泽乡起义沉重打击了秦朝政权，揭开了秦末农民大起义的序幕，是中国历史上第一次大规模的平民起义。
秦二世元年秋，秦朝廷征发闾左贫民屯戍渔阳，陈胜、吴广等900余名戍卒被征发前往渔阳戍边， 途中在蕲县大泽乡为大雨所阻，不能如期到达目的地，根据秦朝法律，过期要斩首。 情急之下，陈胜吴广领导戍卒，杀死押解戍卒的将尉，发动兵变，口号是“王侯将相，宁有种乎”。
起义军推举陈胜为将军，吴广为都尉，连克大泽乡和蕲县，并在陈县建立张楚政权，各地纷纷响应。大泽乡起义因为陈胜得势后骄傲，加上秦将章邯率秦军镇压而失利。但二世胡亥根本不相信，只喜欢听天下太平的好话。在一次讨论是不是发兵平定起义时，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，发兵当然也就没什么必要了。
叔孙通了解胡亥，便说：“他们说的天下反叛根本就不对，先皇早已经拆毁了城墙，熔铸了天下兵器，有您明主坐堂，有严明法令行于天下，国家安定，人民富足，谁还会造反呢？现在陈胜这些人只不过是几个盗贼而已，地方官正在积极追捕，请陛下尽管放心就是了。”
胡亥听了，满心欢喜，直夸叔孙通说得好，然后他又问其他人，有的说陈胜是“盗贼”，有的则说是“造反”。说“盗贼”的没有事，说“造反”的就治罪，因为说“造反”等于说天下大乱。
治罪的罪名是“非所宜言”罪，就是说了不应该说的话，这种罪名是一种典型的封建专制刑法，秦朝后来虽然灭亡了，但后来的很多朝代都继续沿用了这种罪名来维护君主专制制度。
望夷宫之变赵高为了达到自己彻底专权的目的，对胡亥说了一大通很有“道理”的话，大意就是说胡亥年轻，经验不足，而且皇帝也应该少和大臣们见面，以免在大臣们面前暴露自己的弱点。
如果能居住深宫中听取赵高他们的汇报，有他们这些“栋梁之才”来辅佐，那国家会治理得更好。胡亥一听有道理，而且他也愿意呆在后宫中享乐，从此，朝中大小政事都由赵高一人来独断专行。
]赵高虽然大权在握，但他也害怕大臣们联合起来反对他，为了试验大臣对他的真实态度，赵高精心策划了一起在此后历史上遗臭万年的政治事件：指鹿为马。指鹿为马在一次朝会上，赵高弄来一只鹿作为礼物献给胡亥，对胡亥说这是一匹好马。胡亥听了不禁笑出了声：“丞相怎么开这样的玩笑，这明明是只鹿，你怎么说是马呢？”
赵高仍然坚持说是马，胡亥便问在场的大臣们。大臣们因为害怕赵高的权势，又不知道赵高葫芦里卖的什么药，很多人便随声附和着说是马。其他人有的说是鹿，有的装聋作哑。事后，赵高便根据大臣们的不同说法区别对待：说是鹿的人一律找借口杀死，说马的人则被当成自己一派的人。
这件事过去后，赵高没事了，胡亥却有事了：他以为自己得了迷惑病。于是叫来太卜掐算，太卜却瞎说是因为他祭祀时斋戒不好引起的。胡亥便到上林苑里重新斋戒，开始还能坚持，后来又享乐开了。后来，胡亥将误入苑中的人当场射死， [53]赵高知道后又借题发挥，先是让他的女婿阎乐上奏说，不知谁杀了人，将尸首扔到了苑中。
然后赵高又装模做样地对胡亥说，皇帝因为是天子，所以射死了无罪的人要受上天的惩罚，也就是天子的老子的惩罚，同时鬼神会奉命降灾的。胡亥很害怕，赵高趁机叫他到别处的行宫去暂时躲一躲，胡亥很听话地就走了，赵高在朝中俨然皇帝一般。
胡亥此时并不了解天下的真实情况，等到陈胜的军队逼近了都城咸阳，他这才着了急，听从了章邯的建议，让他率领释放的骊山刑徒出战迎敌。这些刑徒常年从事体力劳动，身体强壮，刚刚被释放，士气很高，在勇将章邯的率领下，初期打了很多胜仗，战胜了陈胜和项梁的部队， 但后来，项羽破釜沉舟与章邯决战，使章邯作战失利，章邯向胡亥求救兵增援，又被赵高猜疑拒绝发兵。
走投无路的章邯最终投降了项羽。 章邯一走，秦的军队便不堪一击，秦朝社稷危在旦夕。到这时，胡亥才猛然醒悟过来，原来赵高说的天下太平竟是谎言，如今天下已经乱得要亡国了，胡亥言谈之中对赵高很是不满。原来就有篡位之心的赵高干脆先动手了。
赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触。
赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。二世梦见一只白虎咬了他车驾的骖 马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人。解梦人卜得卦辞说：“泾水水神在作怪。”
二世就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水。二世派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：“皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族。我想另立天子，改立公子婴。
子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。 ”就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。 派阎乐带领官兵一千多人在望夷宫殿门前，捆绑上卫令仆射，喝问道：“盗贼从这里进去了，为什么不阻止？”卫令说：“皇宫周围警卫哨所都有卫兵防守，十分严密，盗贼怎么敢进入宫中？”阎乐就斩了卫令，带领官兵径直冲进去，一边走一边射箭，郎官宦官大为吃惊，有的逃跑，有的格斗，格斗的就被杀死，被杀死的有几十人。]
秦二世胡亥墓郎中令和阎乐一同冲进去，用箭射中了二世的帷帐。二世很生气，召唤左右的人，左右的人都慌乱了不敢动手。 旁边有一个宦官服侍着二世不敢离开。二世进入内宫，对他说：“您为什么不早告诉我，竟到了现在这种地步！ ”宦官说：”为臣不敢说，才得以保住性命，如果早说，我们这班人早就都被您杀了，怎能活到今天？ ”
阎乐走上前去历数二世的罪状说：“你骄横放纵、肆意诛杀，不讲道理，天下的人都背叛了你，怎么办你自己考虑吧！ ”二世说：“我可以见丞相吗？”阎乐说：“不行。 ”二世说：“我希望得到一个郡做个王。”阎乐不答应。又说：“我希望做个万户侯。”还是不答应。二世又说：“我愿意和妻子儿女去做普通百姓，跟诸公子一样。 [ ”
阎乐说：“我是奉丞相之命，为天下人来诛杀你，你即使说了再多的话，我也不敢替你回报。”于是指挥士兵上前。二世自杀。 胡亥的皇帝仅仅当了三年，后来以黔首（即百姓，因为秦朝崇尚穿黑衣）的礼节埋葬了他，墓地在杜南（今陕西省西安市西南）的宜春苑中。秦二世胡亥和始皇帝嬴政一样没有后来皇帝的谥号和庙号，这是因为秦朝实行中央集权制，维护君主的绝对权威，禁止臣下对君主议论评价。
历史评价上评价二世：
贾谊： “今秦二世立，天下莫不引领而观其政。夫寒者利裋褐，而饥者甘糟糠。天下嚣嚣，新主之资也。此言劳民之易为仁也。向使二世有庸主之行而任忠贤，臣主一心而忧海内之患，缟素而正先帝之过；裂地分民以封功臣之后，建国立君以礼天下；虚囹圄而免刑戮，去收孥污秽之罪，使各反其乡里；发仓廪，散财币，以振孤独穷困之士；轻赋少事，以佐百姓之急；约法省刑，以持其后，使天下之人皆得自新，更节修行，各慎其身；塞万民之望，而以盛德与天下，天下息矣。即四海之内皆欢然各自安乐其处，惟恐有变。虽有狡害之民，无离上之心，则不轨之臣无以饰其智，而暴乱之奸弭矣。二世不行此术，而重以无道：坏宗庙与民，更始作阿房之宫；繁刑严诛，吏治刻深；赏罚不当，赋敛无度。天下多事，吏不能纪；百姓困穷，而主不收恤。然后奸伪并起，而上下相遁；蒙罪者众，刑戮相望于道，而天下苦之。自群卿以下至于众庶，人怀自危之心，亲处穷苦之实，咸不安其位，故易动也。是以陈涉不用汤、武之贤，不借公侯之尊，奋臂于大泽，而天下响应者，其民危也。”